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Mitocondria, el ángel de la muerte

Martes, 15 de Noviembre 2016 - 18:00

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Jorge Rubalcava

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Podemos decir que un individuo es un organismo compuesto por células genéticamente idénticas que están especializadas para realizar diversas tareas para velar por la integridad y bienestar del organismo el cual es considerado como una totalidad.

Las mitocondrias se encuentran en el interior de las células y son orgánulos encargados de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular, son conocidas como las centrales energéticas de la célula. Pero la mitocondria no solamente produce energía, también influye en un amplio rango de procesos celulares, desde la muerte celular hasta respuestas del sistema inmune. Las mitocondrias se encuentran fuera del núcleo de la célula y pueden existir cientos de ellas; cuentan con su propio ADN y sus variaciones están relacionadas con una gran cantidad de condiciones humanas incluyendo enfermedades neurodegenerativas, cáncer y el envejecimiento. La mitocondria fue alguna vez una bacteria que vivía libre e independientemente, una vez que se incorporó a la célula eucariota (células en las que existe un núcleo en donde se localiza el material genético hereditario o ADN), mantuvo su poder para operar de forma independiente, revelándose de la misma manera que lo hacen las células cancerosas.

Existen conflictos inevitables en la organización del cuerpo entre genes, orgánulos y células, pero paradójicamente sin estas batallas, los lazos que conforman un individuo, jamás habrían evolucionado. En el cuerpo la muerte celular programada o apoptosis, es fundamental para la resolución de conflictos. Hoy en día la apoptosis es promovida por la mitocondria y pudo haber sido determinante en el proceso de la evolución.

Cuando las células del cuerpo han finalizado su ciclo o se dañan, mueren al ser estimuladas a cometer suicidio o apoptosis, siendo empacados y reabsorbidos los restos celulares. Si los mecanismos que controlan la apoptosis fallan, una de las consecuencias puede ser cáncer, un conflicto de intereses entre las células y el cuerpo. La apoptosis es necesaria para mantener la integridad y cohesión de organismos multicelulares, la “maquinaria de la muerte” fue heredada por las mitocondrias de sus ancestros bacterianos.

Existen dos tipos de muerte celular: la violenta, que sucede de forma inesperada, de muerte rápida conocida como necrosis; y la silenciosa, o muerte celular programada, que es la apoptosis en la que desaparecen los hechos sin dejar rastro.

En 1842, Karl Vogt, un filósofo materialista, estudió cuidadosamente la metamorfosis de un sapo desde que era un renacuajo, hasta llegar a la vida adulta. Vogt utilizó un microscopio para seguir el camino de la flexible cuerda espinal cartilaginosa del renacuajo, conocida como notocordio, preguntándose si ésta se transformaba en la columna vertebral del sapo, o si desaparecía formando nuevas células que la constituirían. La respuesta fue que las células del notocordio morían por apoptosis y eran reemplazadas por células nuevas.

Durante el desarrollo embrionario humano, una gran cantidad de neuronas en ciertas regiones del cerebro mueren en oleadas, más del 80% de las neuronas que se forman durante las fases preliminares del crecimiento mueren antes del nacimiento. La muerte de las células permite al cerebro “cablear” con gran precisión las conexiones entre neuronas específicas permitiendo la formación de redes neuronales. Nuestros dedos son formados siguiendo un patrón ordenado de muerte celular, en los animales como patos y algunas otras aves, algunas de éstas células no mueren quedando unidas sus patas por una membrana.

El término apoptosis fue acuñado en 1972 por John Kerr, Andrew Wyllie y Alastair Currie que lo definieron como: un fenómeno biológico básico de implicaciones generales en los tejidos. En la antigua Grecia, esta palabra ya era utilizada por Hipócrates la cual se refería al “decaimiento de los huesos”, mientras Galeno generalizó su significado como el “decaimiento de las costras”. Kerr, Willie y Currie, mostraron evidencias de que la muerte celular era similar en numerosas y diferentes circunstancias tanto para embriones de desarrollo normal como anormales; en tejidos sanos adultos, cánceres, tumores; y en la reducción de tejidos por falta de uso y el envejecimiento.

Todos los días mueren aproximadamente 10 mil millones de células en el cuerpo humano, las cuales son reemplazadas. Las células no mueren de una forma violenta e inesperada, son removidas discreta y silenciosamente por apoptosis, lo que demuestra que la apoptosis es tan importante como la división celular en fisiología.

La apoptosis tiene un papel crítico en el sistema inmune: las células que reaccionan en contra de nuestros propios tejidos, cometen apoptosis durante su desarrollo, activando el sistema inmune para distinguir entre propio y extraño. Las células inmunes emplean sus efectos para provocar daños en las células infectadas para que cometan apoptosis, eliminando con esto a las células cancerígenas incipientes antes de que proliferen.

La secuencia de eventos orquestada en la apoptosis, comienza con el encogimiento de la célula formando una especie de ampollas en su superficie. En el núcleo, ADN y las proteínas se condensan y finalmente la célula se rompe formando pequeñas estructuras llamadas cuerpos apoptóticos, los cuales son atacados por las células inmunes. Para que estos eventos puedan llevarse a cabo, se requiere una fuente de energía, el ATP, sin ésta, la célula no puede  cometer apoptosis. Este proceso es muy diferente a la hinchazón y ruptura características de la necrosis celular que conduce a la inesperada muerte de la misma. Al contrario de la necrosis, la apoptosis no tiene mayores consecuencias más que para la propia célula, al no dejar rastro alguno de ella.

Conflicto en el cuerpo.

El cáncer es un sombrío fantasma de un conflicto en el cuerpo, en donde la célula opta por abandonar el control centralizado del cuerpo para proliferar por su cuenta como lo hace una bacteria. A nivel molecular, la secuencia de eventos es una de las mejores ilustraciones del trabajo de la selección natural.

El cáncer generalmente es el resultado de mutaciones genéticas aunque no siempre es así. Una simple mutación raramente es suficiente, una célula necesita acumular de ocho a diez mutaciones en ciertos genes específicos antes de transformarse en una célula maligna anteponiendo su propio interés al del cuerpo. Las mutaciones genéticas tienden a acumularse aleatoriamente a medida que envejecemos, pero requieren de una particular combinación para desarrollar cáncer: la mayoría de ellas se dan en dos genes conocidos como “oncogenes y genes supresores de tumores”. Ambos codifican proteínas que controlan el ciclo normal de la célula, es decir, la forma en la que proliferan y mueren en respuesta a ciertas señales. Los productos de los oncogenes normalmente envían señales a las células para que se dividan en respuesta a esos estímulos (por ejemplo para reemplazar células muertas después de una infección), pero en el cáncer, las células se estancan en la posición de “encendido”. Por el contrario los productos de los genes supresores de tumores normalmente actúan como un “freno” de la división celular incontrolada, enviando señales contrarias a la proliferación, manteniendo a las células quietas o forzándolas a cometer suicidio. En el cáncer las células se estancan en la posición de “apagado”, pero existen numerosos “puntos de revisión”, y es por eso que se requieren de ocho a diez mutaciones antes de que se transformen en células cancerosas. Las personas con predisposición genética al cáncer pueden heredar de sus padres algunas de éstas mutaciones.

Las células que han sido modificadas ya no responden más a las instrucciones del cuerpo, a medida que proliferan van formando un tumor; para que éste pueda crecer, necesita ser alimentado a través de la sangre, para continuar con su crecimiento, también requiere de espacio para seguir con su invasión, por lo que las células liberan poderosas enzimas que disuelven la estructura de los tejidos. Pero el paso más temido del cáncer es cuando “brinca” a otros sitios del cuerpo, lo que se conoce como metástasis. Las células deben ser lo suficientemente escurridizas para escapar de las garras del tumor y lo suficientemente “pegajosas” para adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos. Deben ser capaces de evadir al sistema inmune a su paso por el sistema sanguíneo y linfático, cubriéndose con el resto de las células. Al llegar al tejido objetivo, deben perforar la pared de las venas para instalarse en él, a través de éste peligroso recorrido, deben mantener su capacidad de proliferación hasta encontrar el sitio adecuado en otro órgano.

Afortunadamente son pocas las células que están equipadas con las características necesarias para causar metástasis, pero, ¿cómo es que adquieren esas propiedades? La respuesta es que las células cancerosas evolucionan por selección natural. En el curso de su vida, adquieren cientos de mutaciones, algunas de las cuales afectan los oncogenes y los genes supresores de tumores que controlan el ciclo de la célula. Si una sola de éstas células es liberada de su atadura que normalmente prohíbe la liberación, proliferará. Pronto no será una sola célula, sino una colonia de células que han acumulado mutaciones. Muchas de estas mutaciones son neutras, otras son perjudiciales, pero con el paso del tiempo algunas darán el siguiente paso a convertirse en malignas. Sus descendientes se multiplicarán y lo que era una mutación simple, se convertirá en una gran población, con el paso de algunos años e incluso de algunos meses, el cuerpo será acribillado por el cáncer. Las células cancerosas no tienen futuro, están condenadas a la muerte seguramente como también lo estaremos nosotros, solamente hacen lo que saben, crecer y cambiar, un desarrollo dictado por la lógica ciega de la variación y la selección.

Gran parte de nuestro entendimiento sobre la apoptosis proviene del estudio del cáncer, entre más aprendemos, más apreciamos el papel fundamental que juega en esto la mitocondria.

Los verdugos.

A inicios de la década de 1990, los investigadores advirtieron que algunos oncogenes y genes supresores de tumores, ciertamente controlaban el destino de la célula. En otras palabras, el cáncer aparecía en células que habían perdido la habilidad de cometer apoptosis después de aparecer mutaciones en estos genes. Los genes de la muerte son aquellos que normalmente incitan a la célula a cometer apoptosis, los cuales pueden desobedecer la encomienda de la muerte en beneficio del cuerpo. Como Wyllie escribió en algún momento: “El boleto del cáncer viene también con un boleto integrado para la apoptosis, el cual debe ser cancelado para poder convertirse en cáncer.

Los verdugos responsables que contienen el programa de la muerte celular programada son las proteínas conocidas como caspasas. Al día de hoy se han descubierto más de una docena de diferentes caspasas en los animales, once de las cuales se encuentran en los humanos y básicamente todas funcionan de la misma manera: cortan las proteínas en pedazos degradando otros componentes celulares como el ADN, las caspasas son producidas continuamente en espera de ser llamadas a la acción.

Una vez que las caspasas se han activado, hay pocas posibilidades de dar marcha atrás, pero varios controles deben activarse antes de echar a andar la maquinaria. La regulación de la apoptosis es compleja y se lleva a cabo en varios pasos en los que un grupo de caspasas dan acceso en cascada a los siguientes, finalizando con la liberación de los verdugos que cortarán la célula.

El cambio de paradigma.

A mediados de 1990, comenzó a cambiar el paradigma en el cual se pensaba que el núcleo era el centro de operaciones de la célula donde se controlaba el destino de la misma. En cierto sentido esto es verdad, pero no en el caso de la apoptosis, ya que aún las células que carecen de núcleo cometen apoptosis. El descubrimiento radical fue que la mitocondria era el centro de control del destino de la célula, determinando si debería morir o vivir.

Existen dos caminos para activar el aparato de la muerte y ambos comparten características similares. El primero es el mecanismo conocido como ruta extrínseca, ya que las señales de la muerte vienen de fuera de la membrana celular a través de receptores que producen señales químicas. Estos receptores pasan el mensaje activando las caspasas dentro de la célula induciendo la apoptosis. El segundo camino es llamado ruta intrínseca, ya que esta señal proviene del interior de la célula, generalmente dañada.

Los daños provocados por la radiación ultravioleta activan la apoptosis. Muchas toxinas y contaminantes también pueden causarla, al igual que algunos quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer. También existen virus y bacterias que la provocan, como es el caso del SIDA en donde mueren las células inmunes. El estrés físico también puede causar la apoptosis incluyendo el calor, el frío, después de un infarto, un ataque cardiaco o un trasplante de órgano. Todos estos activadores, detonan la misma respuesta, la reacción en cascada de las caspasas, enviando la señal para que éstas pasen de la forma inactiva a la activa.

Pero ¿cómo se comunica la mitocondria con el resto de la célula para activar las enzimas caspasas? En 1996 el grupo de Xiaodong Wang de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, mostró que una proteína que forma parte de la cadena respiratoria, el Citocromo c era liberada por la mitocondria en la apoptosis. Una vez liberada en la célula, se unía a otras moléculas que activaban las caspasas; en otras palabras, se descubrió que un componente integral de la cadena respiratoria, el Citocromo c resultó también ser un componente indispensable en la apoptosis, responsable de la muerte celular.

Lucha por la vida y la muerte.

Cuando la mitocondria derrama sus proteínas de la muerte, no hay retorno y la célula muere inexorablemente. Si la mitocondria trae consigo la muerte de su célula anfitriona, ¿será que desde el inicio asesinaron a su anfitrión en beneficio de su propio interés? ¿no fue el origen de la apoptosis un acto de altruismo en nombre del individuo, sino un acto de egoísmo de los huéspedes? Si esta visión es correcta, entonces la apoptosis deberá ser vista como un asesinato en lugar de un suicidio, y si es así, la razón por la que las células aparentemente comenten suicidio es clara: “han sido saboteadas desde adentro”.  Por lo que la evidencia apunta a que la mitocondria trajo consigo el aparato de la muerte al fusionarse con la célula eucariota.

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Si el lector gusta conocer más sobre el tema, recomiendo el libro de Nick Lane titulado "Power, sex and suicide" (no existe traducción al español); también puede encontrar información más detallada con actualización de los últimos descubrimientos sobre la mitocondria en los siguientes enlaces:

http://digitaleditions.sheridan.com/publication/frame.php?i=247184&p=&pn=&ver=flex&pre=1

The mitochondria mysterie Garry Hamilton, revista Narute Vol. 525, September 2015


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Número 34 - Octubre 2019
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